“命中注定”的分子生物学基础 - 细胞复制时钟(一)

免疫学教授 李梓


【正见网2001年03月02日】

生命是有限的。生命的延续取决于细胞分裂的能力。

细胞分裂是有限的,细胞内有控制分裂的时钟。

科学家早已发现,细胞在体内和体外的复制能力都是有限制的,细胞对自我复制的次数有记忆。 离体细胞对其在体曾有过的分裂次数有记忆。就是说,当细胞在体内已经分裂了10次,当你对它进行体外培养时,它会继续进行它的第11 次分裂。 当一株细胞在体外培养了15 代后被冻存起来,过一段时间后再被解冻复苏继续培养,细胞的分裂会从第16 代,而不是从0 开始。 当细胞到达复制能力的极限,就会死亡。 这一现象被叫做 HAYFLICK之限(1,2)。

是什么“时钟”在控制着细胞的分裂次数?

现代分子生物学研究表明,在染色体的末端有一种特定的,高度保守的核甘酸重复序列,这个序列在随着细胞分裂的次数增加而递减的方式控制着细胞的分裂次数,从而控制着细胞的老化和生命的终止的时间。它的主要功能是维持DNA的稳定性,这个重复序列的核甘酸结构是,(TTAGGG)n。这个重复序列英文名是TELOMERES,我暂译作“复制时钟”(3)。

细胞每分裂一次,这个序列就会减短一些,生命也就相继老化。当这个序列完全消失时,细胞分裂就终止了,生命也就结束了。可以这样说,在一个人出生前,每个细胞中就装好了这个生命时钟,它随着细胞分裂的次数以递减的方式控制着细胞的寿命,从而决定“命中注定”的寿限。

TELOMERES 似乎只能被单向调节。虽然这个序列可以在一种酶,TELOMERASE的作用下延长。但一般的体细胞中 (非干血细胞)不产生这种酶,所以,人体绝大多数细胞的复制允许次数只能是有减无增(4)。

其实,即便干细胞 (STEM) 能表达这种酶,科学家已发现通过这种酶调控延长序列从而达到延长细胞寿命的价值并不大。有实验证明向细胞导入这个酶的基因可以延长细胞的寿命,但可行性和实用价值都令人怀疑, 可能会适得其反。 比方说,恶性肿瘤细胞的无限增殖就有可能是因为细胞中该酶的活性增高所致。 这就是说,生命的延长不可能靠TELOMERASE的活性增加而加长TELOMERES 的序列来实现 (5)。

人体是由多种不同细胞组成的。不同的细胞复制时钟的快慢经常是不一样的,复制时钟加快而使分裂次数增多的细胞往往可能是生命的限制因素。如果一个人享天年,无疾而终,有可能是整体复制钟的时间系统地走完了。疾病的状况可能是不同的,可因不同细胞或不同器官的病变而导致相应部位的细胞复制时钟加快从而导致某一器官或是某一类细胞的早衰,出现一种非系统的局部老化的现象。比方说, 爱滋病人的免疫细胞是病毒的攻击对象,因此这些细胞受刺激而增殖速率加快,细胞中的该序列普遍缩短。 由于免疫细胞的早衰和死亡 (6,7),爱滋病人最终大多不是死于病毒的直接进攻而是死于机会感染。再举一个例子,心血管系统的疾病是一种高发的现代病,从复制时钟的角度上来说,这可能是由于心血管系统受到某些因素的刺激增生,而导致细胞中该序列缩短,系统老化。有研究表明,心血管病变区细胞的这一重复序列比正常细胞的要短的多。这些细胞往往有不可取代的重要性,它们的复制钟的停止有可能成为生命终止原因 (8,9)。

也许会有人会问,能不能通过器官或细胞移植来换掉早老的脏器或细胞间接地延长复制钟呢?多年的器官移植表明应该是可能的。但目前有更多的证据表明器官移植对延长寿命的价值有相当的局限性。 比方说,当供体的骨髓或血液干细胞移植到受体时,由于这些细胞需要大量增殖以供受体的需要,被移植的细胞的复制允许次数在短时间内就被迅速用完。因此,这些被移植的细胞很快就老化了,比供体的细胞老的多。细胞的衰老迅速使得移植失去了价值,因为受体可能很快又需要第二次移植 (10)。

那么,有没有可能通过克隆来延长个体的寿命呢?多利(Dolly) 是全世界第一只克隆羊,她的实际年龄正好可以说明这个问题。 多利刚出生没有多久,就发现她的供体细胞的原有的重复序列的长度被遗传下来了。年轻的多利的细胞的TELOMERES和供体细胞一样短,也就是说一样老 (11)。 这一发现说明 供体细胞的复制记录不会因为重新经过胚胎发生发育的过程而被抹去。然而,最近另外一些试验结果与多利现象相反。科学家对这种完全相反的结果无法解释 (12,13)。尽管如此,科学家对于复制时钟的相对不可逆性是有共识的。

由此看来,人的寿命很可能是天定的。与生具来的细胞复制时钟,(TTAGGG)n 序列的长短可能就是其分子生物学基础。它的相对不可逆性就是对“命中注定”这一命题最好注解。

有众多的生物,化学,以及精神因素能够加快复制时钟的钟摆。在下一篇综述里,我将谈谈这些因素。当然,我也不会忘掉讨论可以减慢钟摆的因素。


参考文献

1. Hayflick, L. and P.S. Moorhead, The serial cultivation of human diploid
cell strains. Exp. Cell Res., 1961. 25: p. 585-621.
2. Hayflick, L., The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains.
Exp. Cell Res., 1965. 37: p. 614-36.
3. Olovnikov, A.M., A theory of marginotomy. The incomplete copying of template
margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance
of the phenomenon. J Theor Biol, 1973. 41(1): p. 181-90.
4. Harley, C.B., Human ageing and telomeres. Ciba Found Symp, 1997. 211(11):
p. 129-39; discussion 139-44.
5. Kim, N.W., et al., Specific association of human telomerase activity
with immortal cells and cancer. Science, 1994. 266(5193): p. 2011-5.
6. Cohen, J., AIDS research. Selling the immune system short. Science, 1996.
273(5271): p. 30-1.
7. Effros, R.B., Telomeres and HIV disease. Microbes Infect, 2000. 2(1):
p. 69-76.
8. Bonin, L.R., et al., Generation and characterization of human smooth
muscle cell lines derived from atherosclerotic plaque. Arterioscler Thromb
Vasc Biol, 1999. 19(3): p. 575-87.
9. de Bono, D.P., Olovnikov's clock: telomeres and vascular biology. Heart,
1998. 80(2): p. 110-1.
10. Notaro, R., et al., In vivo telomere dynamics of human hematopoietic
stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 1997. 94(25): p. 13782-5.
11. Shiels, P.G., et al., Analysis of telomere lengths in cloned sheep.
Nature, 1999. 399(6734): p. 316-7.
12. Lanza, R.P., et al., Extension of cell life-span and telomere length
in animals cloned from senescent somatic cells. Science, 2000. 288(5466):
p. 665-9.
13. Vogel, G., In contrast to Dolly, cloning resets telomere clock in cattle.
Science, 2000. 288(5466): p. 586-7.

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