不仅仅是基因的问题

2002年4月26日的《科学》杂志的主题是“复杂性疾病之迷”[1]。专题介绍的题目就是“不仅仅是基因的问题”，文章谈到“最常见的疾病是最难治疗的，心脏病、癌症、糖尿病等等，所有这些都是属于“复杂”或“多因素”疾病，这意味着它们不可能归咎于一个单一基因的突变和一个简单的环境因素。恰恰相反，它们来源于许多基因、环境因素，容易导致疾病的不良行为等等因素的联合作用……”。联系到2002年4月4日的416期《自然》杂志中的两篇文章“预防仍然是最好的药”和“癌症研究：仍然处于防御”[2-3]，现代医学工作者和现代医学的主流已经开始了对现代医学发展道路的严肃反思。

西方医学在二十世纪得到了迅猛的发展，不仅完全改变了当代医疗保健的面貌，也改变了今天人们对于疾病和健康的理解。西方医学在归纳推理的实证科学基础上形成了对于疾病病原，病因和病理的理解并相应地发展了特异针对病因的治疗方法，如抗生素的发现及其在传染性疾病上的应用，胰岛素的纯化及其在糖尿病上的应用，维生素的使用，无菌外科的发展，等等等等。西方医学的成功，使其成为检验其它医学体系的标准。在西方实证医学看来，二十世纪前的其它医学体系的成功来自心理作用，即非特异性的或是由于安慰剂效应。西方实证医学自豪地认为西医的疗效不需要病人对于医药或医生的信赖，甚至不需要医生的同情。可是，在所有的疾病中，西方实证医学的特异治疗方法仅能成功地治疗大约25%的疾病，那么剩下的75%怎么办[4]？

大多数的现代医学工作者认为只要更深入地研究，一定能理解疾病并“设计”出相应的特异针对的治疗方法。大多数的医学研究人员也正是继续在实证科学的基础上向细胞的内部找答案。人们期望对于受体，信号传递途径，和基因的研究能为西方医学所提倡的特异治疗方法提供疾病特异的靶标，从而设计出相应的特异性药物与疗法。近三十年，细胞及分子生物学迅猛发展，DNA成为生命科学的标志，基因和基因组的研究成为科学上最热门的话题之一，无数的人力物力投在基因和基因组的研究上，人们充满希望地等待着。结果怎样呢？以癌症治疗研究举例，人们先是对以肿瘤基因为靶子的药物表现出极大的热情，失望后又掀起一阵对以增加抑癌基因功能的药物的热潮，然后是对针对癌细胞端粒酶的药物，还有抑制肿瘤血供的药物，诸如此类。但是最终都以失望告终。

尽管事实如此，科学家们仍很乐观，在同一期的《自然》杂志上，科学家们还是认为只要继续在基因和信号传递系统上下功夫，一定能成功地设计出有效的特异癌症疗法。基因为主的医学研究真的能带来答案吗？在这种背景下，2002年4月26日的《科学》杂志提供了对于现代医学出路的一些讨论。

哈佛公共卫生学院的Walter C. Willett在他的文章“平衡行为方式和基因的研究以预防疾病”[5]中谈到“超过70%的中风、结肠癌、冠状动脉心脏病、二型糖尿病是可以通过改变生活方式加以预防的……分子生物学研究已经帮助人们认识到遗传因素在疾病上的作用，主要由遗传因素导致的疾病是罕见的，只占主要癌症和冠心病中不到5%……在西方人群中，绝大多数癌症是由环境因素导致的……虽然遗传因素和环境因素(包括饮食和生活方式)都在众多主要疾病的发病上起着重要的作用，但许多证据表明环境因素是最重要的。过份强调和期望基因研究在预防疾病的重要性有分散研究优先性和研究资金的危险”。他也指出“现在医学研究的资源已严重地偏向疾病的治疗而不是预防，即使在疾病预防的研究上也严重地偏向药物预防而不是通过改善饮食和生活方式的途径，而后者相对来说是更为有效的”。Willett在文章中还谈到遗传因素在许多疾病中的作用主要体现在大量遗传因素的联合作用，单独的每个遗传因素在疾病发生上作用并不大，这使得设计针对遗传因素的药物或疗法意义不大。另外，再以癌症治疗举例，现在医学原来认为肿瘤是同一性，来源于一个癌变的细胞，引入新的分子生物学技术后发现即使在一个肿瘤上的癌变细胞之间并不一致，也就是说，即使在同一个肿瘤上的癌变细胞的突变基因也不一样，这如何针对治疗呢？

英国爱丁堡大学的Jonathan Rees在他的文章“复杂性疾病和新的临床科学”[6]中谈到“今天的医学研究以遗传的观点的发现为主……尽管基础医学研究呈蘑菇式的快速增长，临床上的突破却越来越少，50年代和60年代那些改变医学根本面貌的治疗革命已不复再现，市面上新药越来越少。无论是药物公司还是生物技术公司，产品的成功率都很低……人们把疾病分成碎片来研究并不等于在治疗上也能达到相应的精确度……”，他认为临床研究和以病人为导向的研究是很重要的，并举了皮肤科上的两个例子说明尽管对疾病的机制不明了，通过临床观察也能在治疗上取得相当的成功，甚至根据疾病的机制“设计”出来的药物在临床效果上比从通过临床经验得来的药物差得多。

加州大学伯克利分校的Richard Strohman对于疾病的基因型与表现型的关系问题，从系统生物学的角度出发，提出不仅仅是基因，而是一整个动态的复杂的网络疾决定了疾病的表现[7]，“在所有的复杂性的疾病中，基因起了必须的，但仅仅是部分的作用”。“在建立在一直忽视动态系统的科学体系基础上的医学生物技术领域的发展中，危机正在形成”，他觉得从整体代谢系统的角度进行代谢控制分析能为这些复杂动态网络的研究提供一条途径。

上述研究和观点说明在西方医学所能理解和认识的范围内疾病的病因是很复杂的，针对单一基因，甚至对于多基因的特异疗法在理论上行不通，更不要说技术上的困难了。而且，药物治疗为主的医疗保健体系成本高昂，收效却不大。Willett在他的文章中举例到单单控制血胆固醇的药物Statin每年花费300亿美元，可对冠心病的发病收效并不大。

总而言之，现代的科学家对现在科学，特别是现代医学中以基因为主的发展道路和以基因为靶标来设计特异治疗所遇到的危机开始有了清醒的认识，开始认识到和呼吁重视从改变行为方式来预防的重要性。可是，人们做得到吗？在一本主要的医学参考书，2001年版的《当代医学诊断与治疗》的第一页上写到“对于许多疾病，治疗的结果取决于从根本上改变患者的行为，包括饮食，锻炼，吸烟，饮酒等方面的改变，可这些即使对那些最想改变的患者都是很难做到的。”[8] 治疗走不通，预防又做不到？人们该怎么办？

参考文献

1. Science 296, April 26, 2002

2. 李予群:《自然》杂志：预防仍然是对付癌症最好的药
http://zhengjian.org/zj/articles/2002/4/10/15359.html

3.李予群:癌症研究受到质疑
http://zhengjian.org/zj/articles/2002/4/11/15361.html

4.Dr.Herbert Benson, Foreword for "Encounter with Qi", 1985

5.Walter C. Willett: Balancing life-style and genomics research for disease prevention. Science 296, p695-698, April 26, 2002

6. Jonathan Rees: Complex disease and the new clinical sciences. Science 296, p698-701, April 26, 2002

7. Richard Strohman: Maneuvering in the complex path from genotype to phenotype. Science 296, p701-703, April 26, 2002

8.Lawrence M. Tierney, Jr.,Stephen J. McPhee and Maxine A. Papadakis: Current Medical Diagnosis & Treatment 2001, McGraw-hill